субэпителиальная основа мочевого пузыря

МНИОИ им.П.А.Герцена. Диссертационный совет.**************************************************************************************************************************ГОЛОВАЩЕНКО МАКСИМ ПЕТРОВИЧКОМБИНИРОВАННОЕ АДЪЮВАНТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ НЕМЫШЕЧНО – ИНВАЗИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ .14.01.12 – онкологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наукМосква - 2011Работа выполнена в ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П. А. Герцена» Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Директор – академик РАМН, профессор В. И. Чиссов)Научные руководители:доктор медицинских наук                    Теплов Александр Александровичдоктор медицинских наук                    Филоненко Елена ВячеславовнаОфициальные оппоненты:доктор медицинских наук, профессор             Безруков Евгений АлексеевичГОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития РоссииДоктор медицинских наук, профессор            Стаханов Михаил ЛеонидовичГОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития  РоссииВедущее учреждение: ФГУ «НИИ урологии» Минздравсоцразвития РоссииЗащита состоится 17 мая 2011 года в 14  часов на заседании диссертационного совета Д 208.047.01 при «ФГУ МНИОИ им. П. А. Герцена» по адресу: 125284, Москва, 2-й Боткинский проезд, 3С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития РоссииАвтореферат разослан « 15» апреля 2011 годаУченый секретарь диссертационного совета ФГУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздравсоцразвития Россиидоктор биологических наук                                    Завалишина Лариса ЭдуардовнаОбщая характеристика работы .Актуальность темы .Рак мочевого пузыря (РМП) является актуальной проблемой онкоурологии. Это связано, прежде всего, с высокими показателями заболеваемости и смертности от данной патологии. Ежегодно в мире регистрируют до 200 тыс. новых случаев РМП. В России в 2009 году выявлено 13260 новых случаев РМП, стандартизованный показатель заболеваемости составил 12,18 на 100 тыс. мужского населения. У женщин в 2009 году отмечено 2828 случаев РМП, стандартизованный показатель заболеваемости составил 1,82 на 100 тыс. женского населения (Чиссов В. И. с соавт., 2010 г).Немышечно-инвазивный (НМИ) (поверхностный) РМП характеризуется непрерывно прогрессирующим течением, частым рецидивированием. Так, рецидив наблюдается в 30 % случаев при наличии одиночной опухоли и достигает 90 % при мультифокальном поражении мочевого пузыря, причем множественные опухоли выявляют у 30 % больных (Lindemann K et al, 2008). Прогрессирование опухоли и развитие мышечно-инвазивного РМП наблюдается в 15 % случаев при Та и в 33 % - при Т1. В зависимости от размера опухоли, прогрессирование наблюдается в 10 % случаев при опухолях < 3 см и в 35 % при размерах опухоли ≥ 3 см (Botteman MF et al, 2003; EAU Guidelines, 2011). В связи с высокой частотой возникновения рецидивов и прогрессирования поверхностного РМП, лечение данной патологии зачастую является сложной задачей.При лечении поверхностного РМП успешно используется трансуретральная резекция мочевого пузыря (ТУР). Однако вероятность возникновения рецидива после выполнения только ТУР достаточно высока и в среднем составляет 51%, при этом примерно 50% рецидивов возникают в течение 1-го года наблюдения (Мартов А.Г. и соавт., 2001; Lamm et al, 2008). Основными методами адъювантного лечения (профилактики) НМИ РМП являются внутрипузырная химиотерапия (ВПХТ), иммунотерапия, фотодинамическая терапия (ФДТ), позволяющие уменьшить количество рецидивов в среднем на 20% (Русаков И.Г. и соавт., 2003, Oosterlinck W et al, 2004).На сегодняшний день ФДТ поверхностного РМП в клиниках мира используется как вторая линия терапии при неэффективности лечения различными внутрипузырными агентами, чаще всего БЦЖ терапии. Использование метода в такой ситуации позволяет достичь выживаемости без рецидива при максимальном сроке наблюдения более 2 лет в среднем у каждого второго больного (Berger AP et al, 2003).Перспективным является сочетанное использование ФДТ с ВПХТ. При такой комбинации, по мнению ряда авторов, может быть увеличена биодоступность опухолевых клеток к различных химиотерапевтическим агентам (van der Heijden AG et al, 2003; Lottner C et al, 2004; Svatek RS et al, 2009). Так, например, в клинических исследованиях по оценке эффективности комбинированной терапии с применением ФДТ и митомицина C у больных поверхностным рецидивным РМП после проведенного лечения (ТУР, внутрипузырная химио- или иммунотерапия) за 2 года последующего наблюдения рецидивы заболевания отмечены только у 35% больных (French AJ et al, 2004 Skyrme RJ et al, 2005). Сочетание ВПХТ с гипертермией/ электродиффузией по данным многих авторов достоверно увеличивает эффективность терапии цитостатиками, снижая количество рецидивов на 20-25%, по сравнению со стандартной химиотерапией, однако это сопряжено с увеличением побочных реакций (Brausi M et al, 1998; Colombo R et al, 2003; Di Stasi SM et al, 2006). Стоит отметить, что подобные исследования в большинстве случаев являются экспериментальными и не отображают четких рекомендаций в применении того или иного метода.Таким образом, вопрос об эффективности сочетанного применения ВПХТ с различными факторами физического воздействия (ФДТ, электродиффузия, гипертермия, низкоинтенсивное лазерное излучение (НИЛИ)) остается актуальным и не решенным. В связи с этим разработка и поиск новых методов лечения НМИ РМП, а также профилактики рецидива заболевания являются актуальной проблемой современной онкоурологии.Цель исследования .Повысить эффективность лечения больных немышечно-инвазивным РМП промежуточного риска развития рецидива опухоли при использовании  комбинации методов адъювантного лечения (ФДТ+ВПХТ или НИЛИ+ВПХТ) и стандартной ТУР.Задачи исследования .1.    Разработать методы комбинированного адъювантного лечения на основании оценки характера местных токсических реакций и определить возможность применения в клинике на модели животных при проведении ВПХТ, ФДТ+ВПХТ и НИЛИ+ВПХТ;2.    Изучить распределение химиопрепарата и его концентрацию в опухолевой ткани и нормальной слизистой оболочке мочевого пузыря при различных вариантах лечения: ВПХТ, ФДТ+ВПХТ и НИЛИ+ВПХТ;3.    Разработать методы комбинированного адъювантного лечения больных НМИ РМП с использованием ФДТ+ВПХТ и НИЛИ+ВПХТ;4.    Оценить эффективность разработанных методов комбинированного адъювантного лечения при использовании ФДТ+ВПХТ и НИЛИ+ВПХТ у больных НМИ РМП промежуточного риска;5.    Оценить характер и частоту осложнений, общих и местных токсических реакций у больных НМИ РМП после проведенного комбинированного  адъювантного лечения.Научная новизна .Впервые в Российской Федерации разработана и внедрена в клиническую практику методика ВПХТ с применением НИЛИ и ФДТ. Применение данных методов у больных поверхностным РМП способствует более адекватному перераспределению химиопрепарата, при котором накопление больших количеств цитостатика происходит в опухолевой ткани.На основе анализа экспериментальной работы, проведенной на модели животных, продемонстрирована эффективность и безопасность новых методов ВПХТ с использованием НИЛИ и ФДТ.Проведено сравнение эффективности ВПХТ в стандартном режиме, а также в комбинации с ФДТ и НИЛИ на сопоставимых группах пациентов.Практическая значимость .Проведение НИЛИ в комбинации с ВПХТ приводит к перераспределению накопления цитостатика в нормальных и опухолевых тканях слизистой мочевого пузыря, что сопровождается увеличением содержания химиопрепарата в опухоли, потенцируя более выраженное противоопухолевое действие препарата без увеличения риска развития осложнений проводимого лечения.Внедрение в клиническую практику методики ВПХТ с использованием НИЛИ и ФДТ позволит повысить эффективность внутрипузырной цитотоксической терапии и увеличить продолжительность безрецидивного периода у больных НМИ РМП после выполненной стандартной ТУР.Основные положения, выносимые на защиту .1.    Не смотря на улучшение показателей безрецидивной выживаемости при применении стандартной ВПХТ после ТУР, риск возникновения рецидива после проведенного лечения остается высоким.2.    Использование метода ВПХТ в комбинации с НИЛИ приводит к адекватному перераспределению цитостатика в тканях, при котором более высокие концентрации химиопрепарата отмечаются в опухолевой ткани.3. В группах комбинированного лечения с использованием ФДТ+ВПХТ и НИЛИ+ВПХТ не отмечено ни одного случая рецидива за медиану периода наблюдения 16 мес, что свидетельствует о высокой эффективности данных методов у больных поверхностным РМП промежуточного риска.4.    Токсичность и частота развития побочных эффектов при применении

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена

МНИОИ - Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена